為什么很多東亞人喝酒會臉紅？為什么每個人的指紋是獨一無二的？這些問題的答案，可以從人類表型組學中找到。在國際生命科學界，表型組已被公認為繼基因組研究之后，生命科學研究的“最先一公里”。

精密測量人類表型并分析各個表型之間的關(guān)聯(lián)，人類表型組學有望為精準醫(yī)學、個性化健康管理、新藥研發(fā)等領(lǐng)域帶來革命性突破。

在日前舉行的第二十六屆中國科協(xié)年會上，由復旦大學人類表型組研究院執(zhí)行院長田梅、助理研究員劉晗等人提出，中國認知科學學會推薦的“人類表型組微觀與整體的復雜關(guān)聯(lián)及其機制解密”入選中國科協(xié)發(fā)布的2024十大前沿科學問題。

“現(xiàn)代生命科學和生物醫(yī)學的核心問題是揭示復雜人體系統(tǒng)的微觀機制?！碧锩方邮芸萍既請笥浾卟稍L時說，如何利用隨著各種組學技術(shù)發(fā)展累積的海量數(shù)據(jù)，幫助科研人員理解人體發(fā)育、增齡、衰老、亞健康及疾病發(fā)展的機理，揭示從分子、細胞、組織、器官到整體的跨尺度、多維度表型之間的相互影響，是當前亟待解決的關(guān)鍵科學問題。

整合多學科多層次研究

基因和環(huán)境相互作用決定人體的各種特征，這些人體特征就是表型。

“人類表型組是從胚胎發(fā)育到出生、成長、衰老乃至死亡過程中，人的形態(tài)特征、功能、行為、分子組成規(guī)律等所有生物、物理和化學特征的集合。”田梅介紹，表型包括微觀表型和宏觀表型。具體來說，轉(zhuǎn)錄本、蛋白質(zhì)、代謝物、細胞亞群、微生物等屬于微觀表型；人的影像學表征、體貌特征、疾病病征、健康狀態(tài)、環(huán)境適應能力等屬于宏觀表型。

一直以來，人們嘗試用多種方法了解人體奧秘。幾十年前，生物學家就嘗試通過分析基因來研究遺傳信息的傳遞和疾病機理。隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)實際情況要復雜得多。生命現(xiàn)象不僅受基因等內(nèi)因影響，還受環(huán)境等外因影響，既是多因素共同影響下的偶然個例，也會在大量同類樣本中展現(xiàn)出一定規(guī)律。

面對生物學領(lǐng)域廣泛存在的多變量難題，整合多學科、多層次研究的表型組學提供了一個新思路?！爱斍把芯客劢箚我环N類的微觀表型特征，如細胞、分子或代謝物水平的變化；在宏觀表型的全景精密測量以及宏觀表型之間的關(guān)聯(lián)機制方面，仍然缺乏系統(tǒng)性研究?！碧锩氛J為，想達到對生物系統(tǒng)的全面理解，就要增強整體性和系統(tǒng)性研究，分析不同尺度、不同層次的表型組數(shù)據(jù)，從而揭示基因、表型等多個層次之間的相互作用和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

成功繪制首張“導航圖”

“測一切之可測，并使不可測為可測”，用伽利略的這句名言來概括人類表型組研究恰如其分。

“對人類表型組的一站式檢測與分析是表型組研究的主要趨勢之一?！碧锩方榻B，復旦大學已建成全球首個跨尺度、多維度、一站式人類表型組精密測量平臺。該平臺可以集成測量23大類不同尺度的人類表型，包括蛋白質(zhì)組、代謝組、核酸組、細胞等微觀表型，以及生物醫(yī)學影像、人體外觀、皮膚、睡眠、生物電、心理等宏觀表型。

“基于多維度、跨尺度的數(shù)據(jù)測量與系統(tǒng)解析，我們成功繪制出第一張人類表型組‘導航圖’，發(fā)現(xiàn)150余萬個表型之間的強關(guān)聯(lián)。其中，約39%為跨尺度關(guān)聯(lián)，且大部分關(guān)聯(lián)是科學界首次發(fā)現(xiàn)。”田梅說。

通過這張?zhí)厥狻皩Ш綀D”，研究人員可以大規(guī)模發(fā)現(xiàn)基因—表型—環(huán)境以及微觀—宏觀表型之間的跨尺度關(guān)聯(lián)與相互作用。目前，研究人員已取得多項生命健康相關(guān)研究成果，包括精準評估“免疫年齡”，發(fā)現(xiàn)斷掌紋與唐氏綜合征之間的關(guān)聯(lián)，篩選出多個阿爾茨海默病的新表型標志物，找到高原腦水腫潛在新藥靶點等。

例如，對一些東亞人喝酒臉紅這一現(xiàn)象，研究人員發(fā)現(xiàn)，背后的原因是微觀表型乙醛脫氫酶2的失活。具有這一表型特征的人，又具有食管癌、高血壓的易感性，并且對硝酸甘油片不敏感。從健康管理的角度說，喝酒臉紅的人，平時不宜飲酒，如果發(fā)生急性心梗，常用的舌下含服硝酸甘油片治療對其無效，需使用其他治療方案。

隨著“人類表型組微觀與整體的復雜關(guān)聯(lián)及其機制解密”等問題的深入研究，研究人員將進一步解析復雜生命過程的機理?？蒲腥藛T綜合運用生物學、醫(yī)學、計算科學、工程學等各領(lǐng)域的工具方法來理解大量數(shù)據(jù)中包含的豐富信息，將有力推動對這一問題的探索。

多項“第一”奠定引領(lǐng)優(yōu)勢

作為具有前瞻性、先導性和探索性的領(lǐng)域，人類表型組學日益受到國際學界重視。

2015年，多位專家學者在香山科學會議上提議發(fā)起“國際人類表型組計劃”。此后，人類表型組學獲得更多關(guān)注，被視為對生命科學未來發(fā)展具有重大影響和引領(lǐng)作用的關(guān)鍵領(lǐng)域。2018年，在第二屆國際人類表型組研討會上，“國際人類表型組研究協(xié)作組”正式發(fā)起成立，標志著國際科學界實質(zhì)性啟動“國際人類表型組計劃”的先期探索?！爸袊祟惐硇徒M研究協(xié)作組”也在會議期間正式成立。

“我國已在人類表型組基礎(chǔ)科研領(lǐng)域奠定引領(lǐng)優(yōu)勢。”田梅介紹，我國科研團隊目前已達成4項“全球第一”。除了人類表型組精密測量平臺和人類表型組“導航圖”這兩項“第一”之外，還完成了第一個自然人群深度表型組隊列，以及研發(fā)了第一套多組學標準物質(zhì)“中華家系1號”，開創(chuàng)了生物醫(yī)學“度量衡”新體系。

要解鎖更多生命奧秘，還需進一步加強研究。由于進化歷程和生活環(huán)境不同，人群表型存在巨大差異。測量成本較高、采樣要求不同、標準尚未統(tǒng)一等問題，也成為數(shù)據(jù)庫間比對和表型組間關(guān)聯(lián)分析的障礙?！拔覀円⒈硇徒M數(shù)據(jù)匯交和分析平臺，更好保障表型組學研究持續(xù)開展?！碧锩氛J為，表型與生活環(huán)境、生活方式密切相關(guān)，開展各種人群在多個地點、多種環(huán)境影響下的數(shù)據(jù)比較分析至關(guān)重要。

揭示人類表型組微觀與整體的復雜關(guān)聯(lián)，有助于厘清疾病發(fā)生和發(fā)展機理，為疾病預防與干預提供關(guān)鍵線索與指引。“隨著人類表型組精密測量技術(shù)和表型組大數(shù)據(jù)解析的發(fā)展，相信我們能解析更多疾病機制。”田梅說。（記者付銳涵）